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频年来，胰高糖素样肽-1受体本旨剂（GLP-1RA）以其致密的降糖、减重等详尽代谢改善作用和权臣的心肾获益，被多部糖尿病与疾病巨擘指南保举行动2型糖尿病（T2DM）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高风险患者的一线调理选拔[1-4]。临床中部分患者用药初期可能出现一定进程的不良反应，其中最常见的是胃肠谈反应[5]。
司好意思格鲁肽是现在临床常用的GLP-1RA，有打针液和片剂两种剂型。司好意思格鲁肽片是人人首个且现在独一获批的口服GLP-1RA，行动经消化谈招揽的肽类药物，这项翻新时期是否会带来罕见的胃肠谈事件风险？底下，咱们基于现存循证左证对司好意思格鲁肽片的胃肠谈反应筹商问题进行答疑解惑，以供临床参考。
一问：司好意思格鲁肽片若何经消化谈招揽？
司好意思格鲁肽片主若是由活性药物身分司好意思格鲁肽和渗入促进剂N-［8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠（SNAC）构成的复合制剂。该药物接纳翻新时期，运用SNAC提高胃内局部pH值，匡助司好意思格鲁肽禁闭胃卵白酶的降解，同期促进司好意思格鲁肽单体化，最终竣事司好意思格鲁肽在胃内跨细胞招揽（图1）[6]。
图1. SNAC促进司好意思格鲁肽招揽作用机制[6]
SNAC的促招揽历程充分可逆。一项体外施行标明SNAC与胃黏膜作用一段时辰后将SNAC去除，尔后于不同时间点添加司好意思格鲁肽不雅察SNAC残留的促渗入作用，效果发现跟着时辰推移，SNAC的促渗入作用徐徐松开，30min后胃黏膜对司好意思格鲁肽的表不雅渗入悉数已基本归附至基线水平（图2左）。从组织学角度来看，胃黏膜少顷涌现于SNAC后的30min及120min，胃黏膜上皮细胞骄横圆善（图2右）[6]。
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注：（图左）对大鼠胃黏膜细胞进行体外锻练，一组仅添加司好意思格鲁肽，另一组添加SNAC后10min去除，然后分辨在10/30/60min分辨加入司好意思格鲁肽，测定其表不雅渗入悉数（Papp），效果骄横在第10min时司好意思格鲁肽渗入率权臣升高，但30/60min后其Papp再次总结到无SNAC的水平；（图右）涌现于SNAC后30min和120min的组织学样本骄横，胃黏膜上皮细胞圆善
图2. SNAC促进司好意思格鲁肽招揽作用可逆[6]
皇冠新2网址二问：司好意思格鲁肽片能否与胃肠谈GLP-1受体发生作用？
在SNAC的作用下，司好意思格鲁肽片不错达到约1%的生物利费用[6]。那么未被招揽的司好意思格鲁肽何去何从呢？一项体外施行不雅察了不同pH环境下胃卵白酶对司好意思格鲁肽的作用，并根据司好意思格鲁肽剩余量以反应其在胃内的半衰期，筹商发现当pH为2.6时，在胃卵白酶的作用下，司好意思格鲁肽的估算半衰期仅为16min，教唆未被招揽的司好意思格鲁肽在胃内即被大齐降解，而肠谈中愈加丰富的消化酶会进一步充分降解司好意思格鲁肽[6]。因而，不会有大齐圆善司好意思格鲁肽分子插足肠谈中与肠黏膜GLP-1受体发扬作用。
注：在不同pH环境下（pH＝2.6/5.0/7.4）将司好意思格鲁肽与胃卵白酶共同孵育，测定剩余司好意思格鲁肽量，并估算其半衰期，在酸性环境下，司好意思格鲁肽快速降解，而跟着pH升高，司好意思格鲁肽降解速率减缓，半衰期延长
图3. 司好意思格鲁肽在酸性环境下被胃卵白酶快速降解
那么，胃内的司好意思格鲁肽是否会与胃黏膜名义的GLP-1受体发扬作用呢？动物施行教唆胃中GLP-1受体险些均抒发于H+/K+-ATP酶阳性的壁细胞中，壁细胞主要散布于 胃小凹启齿下方胃腺的颈、体部，即胃上皮顶部穷乏GLP-1受体散布（图4左、中），而司好意思格鲁肽的招揽主要发生在胃上皮顶部的区域（图4中），因此，从司好意思格鲁肽招揽时的空间散布来看，其对胃内GLP-1受体莫得径直作用。尽管曾有筹商发现G LP-1可能具有约束胃酸分泌的功能，但在东谈主体锻练也暂未发现司好意思格鲁肽片对胃内pH基础情景的影响（图4右）[6]，教唆司好意思格鲁肽片与胃黏膜GLP-1受体无昭着相互作用。
注：（图左）大鼠胃体黏膜GLP-1受体mRNA（红色信号）险些均抒发于壁细胞（绿色信号，标志ATP酶）中；（图中）狗的胃黏膜中大部分壁细胞（绿色，标志ATP酶）位于胃小凹更深的位置，而司好意思格鲁肽（红色）主要作用于胃上皮顶部到颈部的区域；（图右）东谈主服用司好意思格鲁肽片10mg/天，10天后胃内平均pH较基线无昭着变化
图4. 胃内GLP-1受体抒发于壁细胞，司好意思格鲁肽片主要在黏膜名义进行招揽，司好意思格鲁肽片不影响举座胃内平均pH值
三问：司好意思格鲁肽片是否会加多胃肠谈不良反应？
PIONEER系列筹商是司好意思格鲁肽片的Ⅲ期临床筹商，Dafabet在等闲的T2DM患者中考据了司好意思格鲁肽片的疗效及安全性，其中PIONEER 11、12所以中国东谈主群为主（中国东谈主群约占75%）的筹商，考据了中国东谈主群T2DM患者中司好意思格鲁肽片行动单药肇始（PIONEER 11安危剂对照）[7]或合并二甲双胍调理（PIONEER 12西格列汀活性对照）[8]的疗效及安全性。
与其他GLP-1RA相通，胃肠谈不良反应亦然司好意思格鲁肽片主要的不良反应，其中恶心、泻肚最为常见，多呈轻中度，且多发生于药物的剂量递加阶段，合手续时辰相对较短，患者多可耐受[7,8]。总体而言，司好意思格鲁肽片在中国东谈主群的胃肠谈不良反应发生率与海外数据一致（图5上）[7,9]，与司好意思格鲁肽打针液在SUSTAIN系列筹商中的中外数据亦相通（图5下）[9,10]。因此，从临床筹商数据迤逦对比来看，相较于打针剂型，司好意思格鲁肽片并未加多胃肠谈不良反应发生率。在纳入了9项PIONEER筹商的汇总额据分析中，因胃肠谈不良事件导致提前停用司好意思格鲁肽片的发生率仅占5.9%（4116例受试者涌现于司好意思格鲁肽片）[9]。
注：海外数据纳入了对照组包含安危剂的筹商PIONEER 1,4,5,8；中国数据为PIONEER 11的中国亚组数据；司好意思格鲁肽片组数据为悉数剂量组汇总额据
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注：海外数据纳入了安危剂对照筹商SUSTAIN 1,5；中国数据参考SUSTAIN China总东谈主群数据；司好意思格鲁肽打针液组数据为悉数剂量组汇总额据
图5. 司好意思格鲁肽片及司好意思格鲁肽打针液Ⅲ期临床筹商中胃肠谈不良反应的国表里数据[7,9,10]
PIONEER REAL系列筹商是司好意思格鲁肽片的多中心、前瞻性的非纷扰性果然切天下筹商，在2023欧洲糖尿病筹商协会（EASD）年会上已泄露了一项加拿大的筹商效果[11]。PIONEER REAL Canada筹商中随访34～44周，182名受试者中胃肠谈不良反应发生率为26.9%[11]。司好意思格鲁肽片的大型优效性锻练规划心血管结局锻练——SOUL筹商（共纳入9650例受试者，随访时辰长达5年）将进一步探索永远使用司好意思格鲁肽片的胃肠谈耐受情况[12]。
现在尚无针对合并上消化谈疾病的T2DM患者使用司好意思格鲁肽片的疗效及安全性的临床锻练，不外一项药代能源学筹商教唆：在合并轻中度上消化谈疾病（指慢性胃炎/胃食管反流病）的T2DM患者中，与不对并上述疾病的T2DM患者比较，司好意思格鲁肽片的血浆涌现量相通[13]（图6）。且另一项药代能源学筹商标明，是否服用（奥好意思拉唑）对司好意思格鲁肽片的涌现量亦无权臣影响[14]。
注：T2DM受试者分为合并轻-中度上消化谈疾病组（N＝36）和无上消化谈疾病组（N＝19），空心情景下合并10天口服司好意思格鲁肽片（1次/天，前5天3mg，后5天7mg）；*慢性胃炎/胃食管反流病
图6. 上消化谈疾病对司好意思格鲁肽片的血浆涌现量无昭着影响[13]
四问：若何减轻GLP-1RA的胃肠谈不良反应？
GLP-1RA引起胃肠谈反应的具体机制尚不解确。GLP-1受体等平静布于全身，GLP-1可能通过径直作用于胃肠谈中的GLP-1受体，约束胃排空，从而使胃排空蔓延，导致恶心、吐逆等胃肠谈反应。此外，GLP-1受体在脑内也有等平静布，GLP-1在核心神经系统（延髓极后区的GLP-1受体）的径直作用也可引起恶心[5]。
《2020年改善心血管和肾脏结局的新式抗高血糖药物临床应用中国众人建议》[15]、《2022年ADA/EASD共鸣文牍：2型糖尿病高血糖的科罚》[16]和2020年JAMA Cardiology刊发的GLP-1RA心内科用药指引[17]均指出：使用GLP-1RA调理时的胃肠谈反应呈剂量依赖性，随时辰延长而减轻。临床使用时可从小剂量肇始，徐徐加量，必要时减缓滴定速率，或进行饮食调节以减轻胃肠谈反应。
2024欧洲杯半决赛中，C罗和梅西两位对决成为最大看点。中，C罗进球梅西人们惊叹，最终C罗带领葡萄牙国家队杀入决赛，而梅西则场边黯然离去。2022年发表于Postgraduate Medicine杂志的一篇综述建议：可接纳以患者为中心的政策科罚胃肠谈反应，包括三个时局：锻练和诠释注解；滴定至妥当的剂量；对胃肠谈反应的有用科罚（图7）[5]。
注：GERD：胃食管反流病
图7. 以患者为中心的胃肠谈反应科罚[5]
小结
说七说八，翻新时期SNAC匡助司好意思格鲁肽收效梗概消化谈壁垒，在胃内竣事跨细胞招揽，该历程充分可逆。在司好意思格鲁肽片的系列Ⅲ期临床锻练中未见新的胃肠谈不良事件，PIONEER系列筹商中，中国东谈主群胃肠谈不良事件发生率与海外数据相通，且胃肠谈不良反应主要类别及发生率与打针剂型司好意思格鲁肽相通。支吾GLP-1RA胃肠谈不良反应的3个环节关节包括患者锻练、剂量滴定和症状处理。跟着GLP-1RA的临床左证日益丰富，其在指南中的地位徐徐升迁，司好意思格鲁肽片的出现无疑使更坚定的T2DM患者得以早期使用GLP-1RA。跟着司好意思格鲁肽片在中国获批，深信翌日中国临床医师会麇集愈加丰富的GLP-1RA用药训戒，匡助坚定T2DM患者讲理化解GLP-1RA筹商胃肠谈不良反应的疑问。
参考文件
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